Una empresa de Estados Unidos adquirió virus preparados para “cazar” tumores desarrollados en la Argentina

En la primera década de este siglo, el biólogo molecular especializado en terapia génica Osvaldo Podhajcer y su equipo de la Fundación Instituto Leloir modificaron un virus para que se dirigiera en busca de células cancerosas y las destruyera desde adentro. Tras patentar esa tecnología se inició un largo recorrido que, veinte años más tarde, acaba de recibir un espaldarazo contundente para llevarla del laboratorio a la cama del paciente: la patente y los virus desarrollados a partir de ella acaban de ser licenciados a Transcode Therapeutics, una empresa que cotiza en el Nasdaq, de los Estados Unidos, por 12,5 millones de dólares.

La transacción que acaba de concretarse permite que este desarrollo biotecnológico nacido en la Argentina avance varios casilleros para llegar al mercado en forma de una inmunoterapia contra el cáncer. Si resulta eficaz y seguro en los ensayos clínicos, podrá aplicarse en el tratamiento de pacientes. “Más allá de los aspectos comerciales, a nosotros lo que nos interesa es que esto siga avanzando”, comenta Podhajcer ante la noticia.

Todo empezó en 2006 cuando el jefe del Laboratorio de Terapia Molecular y Celular del Instituto Leloir trabajaba en un promotor —una secuencia regulatoria del genoma viral— que permitía que el virus se multiplicara selectivamente en células malignas y en las del entorno tumoral (que forman el estroma [tejido conectivo de sostén], los vasos sanguíneos y los fibroblastos que alimentan el tumor). Esta entidad no solo reconocía y eliminaba las células malignas, sino también el sistema de sostén y los vasos sanguíneos, sin dañar las sanas.

Se trataba de un adenovirus (los que normalmente provocan resfríos, infecciones respiratorias y conjuntivitis) modificado al que el equipo del Leloir, integrado también por Eduardo Cafferata, Diego Viale y Verónica López, le incorporó instrucciones genéticas precisas. En ese momento, fue objeto de una patente en los Estados Unidos. Pero debieron pasar diez años hasta que apareció Daniel Katzman y ofreció licenciarla para su compañía, Unleash Immuno Oncolytics.

Katzman, bioquímico egresado de la Universidad Nacional de La Plata que después de recibirse se había ido a Israel a trabajar en biotecnología, y de allí a Boston, Estados Unidos, a instalar una oficina de su compañía, se nutrió de la dinámica de emprendedorismo tecnológico de esa ciudad. Cuando en 2011 regresó a la Argentina, volvió con la idea de hacer algo similar en nuestro país.

"Acá había una gran oferta de proyectos interesantes, pero no estaba la posibilidad de empezar una empresa local y obtener inversión", explica. Todavía con una sede en Estados Unidos, recorrió el ecosistema científico en busca de algo que valiera la pena llevar al mundo y lo que más le gustó fue el proyecto de virus oncolíticos de la Leloir.

Cuando Unleash tomó la licencia, el trabajo científico básico estaba hecho, pero el camino hacia un medicamento real recién comenzaba. La empresa se instaló en St. Louis, Missouri, de la mano de una incubadora de la Universidad de Washington que los financió junto con fondos de la ciudad y el Estado. En 2018, recibieron su primera gran inversión: tres millones y medio de dólares de una empresa japonesa que también desarrollaba virus oncolíticos y, después de que un laboratorio independiente comparara los diseñados en la Argentina con los suyos, decidió apostar por los locales.

Mientras tanto, el equipo de Unleash siguió mejorando el original agregándole lo que se conoce como payloads (cargas útiles). "Ahora estos virus llevan genes que modulan la respuesta inmune antitumoral –explica Podhajcer–. Cuando entran en el tumor, fabrican proteínas que estimulan la respuesta inmunológica [del organismo], además de la capacidad lítica del virus [su habilidad para infectar células, replicarse dentro de ellas y, finalmente, romperlas (lisarlas) para liberar nuevos virus y provocar su muerte]. En la actualidad, combinan tres tecnologías: la de virus oncolíticos, inmunoterapia y terapia génica ". Algo así como una bomba biológica de precisión.

El resultado fue que se obtuvieron tres virus distintos: uno para cáncer de vejiga de administración local, otro para cáncer de hígado que se administra a través de la arteria hepática, y un tercero de administración endovenosa para aplicación sistémica. Los tres fueron probados en modelos animales con resultados que el propio Katzman describe como "muy prometedores" (aunque del último se poseen menos datos clínicos): eficacia comprobada, escasa toxicidad (efectos adversos comparables con los de una gripe leve y transitorios) y un fenómeno especialmente llamativo: cuando el virus se inyecta en un tumor localizado, la respuesta inmune se extiende al resto del cuerpo.

"Inyectamos la medicación en el miembro izquierdo del animal y vemos que los resultados también se extienden a otras partes –destaca Katzman–. Ahí se ve que no solo actúa de manera local sino que también de manera sistémica, es como que libera el sistema inmune que estaba trabado. De allí el nombre de la empresa: Unleash, que en inglés significa ‘desatar’”.

Los avances fueron promisorios, pero el camino tuvo curvas y desvíos imprevistos. En 2020, Unleash estaba en conversaciones avanzadas para ser adquirida por la misma empresa japonesa que había invertido en este desarrollo, pero… llegó la pandemia. El comprador perdió contratos propios y la operación cayó. "Nos congelamos y tuvimos que sobrevivir", resume Katzman.

Otras iniciativas similares también tuvieron que soportar su propia travesía del desierto. Los primeros virus oncolíticos que llegaron a ensayos clínicos –basados en herpes– no mostraron resultados superiores a otras terapias disponibles. Eso generó una sequía de inversiones que afectó a toda la industria. "Prometían más de lo que daban", admite Katzman. La reactivación llegó cuando empezaron a publicarse resultados con adenovirus, precisamente el tipo de virus que usa Unleash, con eficacia notablemente mejor.

El caso más resonante es el de CG Oncology, empresa que cotiza en el Nasdaq con una valoración de mercado cercana a los cinco mil millones de dólares. Sus resultados con un adenovirus oncolítico combinado con pembrolizumab, anticuerpo monoclonal que actúa como inmunoterapia inhibidora de puntos de control inmunitario, mostraron tasas de respuesta cercanas al 100% en estudios de fase 2 para cáncer de vejiga no músculo-invasivo. “Es muy impresionante”, destaca Podhajcer.

Ese marco es el que permite comprender la operación que acaba de cerrarse. Los virus de Unleash son similares en concepto al de CG Oncology. Ambos son adenovirus oncolíticos, pero el de Unleash apunta a un nicho diferente: el cáncer de vejiga músculo-invasivo, para el que no existe hoy ninguna terapia altamente eficaz. “Es una oportunidad de mercado clara –explica Katzman–. Es algo similar a lo que ocurre con el Viagra y el Cialis [fármacos para la disfunción eréctil]: el segundo es una variación de algo que ya funciona, sobre una plataforma validada, pero con mejoras específicas”.

La transacción final involucra a Transcode Therapeutics, una empresa ya establecida en el Nasdaq con ensayos clínicos de fase 2 completados y experiencia en el desarrollo de terapias avanzadas. Técnicamente es una licencia, pero en la práctica equivale a una venta: Unleash licencia todos sus virus, su activo central, a cambio de un pago único de 12,5 millones de dólares. "Le ponen un nombre distinto, pero es como si fuera la compra de la empresa", reconoce Katzman.

Para el Conicet y la Fundación Leloir, que licenciaron la patente original a Unleash en 2016, la operación no solo tiene réditos económicos, sino que representa la concreción de un ciclo. Para Podhajcer sin embargo, lo más importante no está en los números. "Independientemente de que yo esté o no involucrado, la apuesta es a que esto llegue al paciente –dice–. Sería bárbaro, porque es una prueba de concepto tangible de que la terapia génica, los virus oncolíticos y la inmunoterapia funcionan juntos."

La venta de los virus de Unleash se da en un momento en que la terapia oncolítica está recuperando protagonismo global. Ya existe un fármaco aprobado por la FDA y la EMA para melanoma avanzado (T-VEC, de Amgen). En China hay otro aprobado para cáncer de cabeza y cuello. En Japón, uno para glioblastoma y otro para cáncer de esófago en combinación con radioterapia. Y el de CG Oncology para vejiga está en proceso de aprobación.

Todos estos desarrollos comparten una lógica: aprovechar la capacidad natural de ciertos virus para infectar células en división, como las cancerosas, y potenciarla con ingeniería genética. La clave está en la especificidad: hacer que el virus actúe donde debe y no dañe tejido sano. "Cuando algo es demasiado amplio, la probabilidad de efectos colaterales adversos es mucho mayor –explica Podhajcer–. Entonces, lo que uno hace es restringir la multiplicación de su oncolítico a las zonas en las que le interesa que actúe. Es la tensión permanente entre especificidad y alcance: la droga ideal para todos los pacientes versus la adecuada para el paciente adecuado en el momento adecuado”.

En suma: en momentos en que los titulares del área científica desvalorizan todo aquello que no produce avances patentables y comercializables a corto plazo (unos 18 meses como máximo), vale detenerse unos instantes en el camino que debió recorrer este conocimiento producido en un laboratorio del sistema nacional de ciencia y tecnología. La investigación básica se realizó en el Instituto Leloir. La compañía Unleash nació en la Argentina. Los laboratorios de producción se radicaron en St. Louis y luego en Washington. Los inversores son japoneses y norteamericanos. Suponiendo que el desarrollo sea exitoso, fabricar un virus que aprendió a cazar tumores no se logró de un día para otro: llevó bastante más de 20 años, si se cuentan los años de formación de los científicos que diseñaron el virus inicial.