La aterosclerosis, una enfermedad silenciosa que puede derivar en infartos o accidentes cerebrovasculares, está asociada a factores como la hipertensión, el tabaquismo y la obesidad. Sin embargo, también existen causas genéticas que pasan desapercibidas hasta que un evento grave ocurre. En este contexto, un equipo de científicos argentinos y estadounidenses logró identificar una falla estructural en una variante de la proteína APOA1, principal componente del colesterol HDL, conocido popularmente como colesterol “bueno”.
Este hallazgo, publicado en la revista Journal of Lipid Research, se centró en una mutación que afecta a un porcentaje de la población y que predispone a desarrollar complicaciones cardiovasculares desde edades tempranas. “Desde que se la descubrió en 1982 hasta ahora, no se lograba descifrar la causa subyacente que conecta esta mutación a los síntomas observados en pacientes”, explicaron Ivo Díaz Ludovico, becario del CONICET, y Marina González, investigadora del INIBIOLP.
Mientras que la mayoría de los estudios previos se enfocaban en la función de esta proteína, el equipo argentino decidió investigar su estructura. Gracias a una combinación de técnicas avanzadas de biofísica y análisis clásicos, detectaron una alteración que sería la responsable de la falla funcional. González señaló que en su laboratorio “habíamos observado que no podía remover colesterol de las células como lo hace la proteína normal”.
La función principal de APOA1 es transportar el colesterol desde las arterias hacia el hígado para su eliminación, un mecanismo clave para prevenir la aterosclerosis. Alejandra Tricerri, otra investigadora del CONICET, detalló que la variante estudiada presentaba resultados variados en estudios funcionales, lo que motivó a Díaz Ludovico a analizar su estructura: “Las técnicas de referencia para el estudio estructural, como cristalografía de rayos X o resonancia magnética nuclear, no pueden aplicarse a esta proteína por limitaciones propias de la molécula”.
Por eso, el equipo desarrolló nuevas estrategias, incluyendo un entrecruzamiento químico seguido por espectrometría de masas en colaboración con la Universidad de Cincinnati, Estados Unidos. Allí confirmaron que la estructura de esta variante era anómala en comparación con la proteína nativa.
Díaz Ludovico destacó que “la falla más importante la vimos en su interacción con más moléculas de APOA1, es decir su autoasociación, un aspecto fundamental para esta proteína”. Esta anomalía estructural, presente incluso cuando la proteína está sola, podría ser la clave que explica su disfunción y la predisposición a enfermedades cardiovasculares.
Las dos hipótesis de los científicos del Conicet
Los científicos plantean dos hipótesis: que esta proteína mutada podría interactuar de forma descontrolada formando agregados anómalos, o que no alcanzaría la forma adecuada para transportar eficazmente el colesterol acumulado en las arterias. Tricerri explicó que “la autoasociación de APOA1 es esencial para que el colesterol HDL adopte la forma esférica necesaria para su función”.
Este descubrimiento no solo aporta luz sobre esta variante específica, sino que también podría ayudar a entender otras mutaciones patológicas de APOA1 que siguen patrones similares. Dado que las enfermedades cardiovasculares son una de las principales causas de muerte en el mundo, conocer estos mecanismos podría ser crucial para mejorar diagnósticos y tratamientos.
Actualmente, en Argentina no se conoce la incidencia de esta mutación y los pacientes con síntomas suelen recibir medicación sin un estudio profundo de las causas a nivel celular. Este avance abre la puerta a nuevas herramientas que podrían cambiar esa realidad y ofrecer soluciones más precisas.
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