No por nada Siddharta Muhkerjee llamó al cáncer “el emperador de todos los males”: los tumores parecen tener estrategias infinitas para burlar al sistema inmunológico, perdurar y multiplicarse. Como en el judo, en el que los contrincantes aprovechan la fuerza del otro, una de ellas es utilizar a su favor recursos que pone en marcha el propio organismo para combatirlos. Es lo que sucede con un tipo de células inmunes llamadas “mieloides”, que nacen en la médula ósea y cuya función es actuar como una primera línea de defensa, pero que cuando se encuentran con tumores, se desvirtúan, y terminan ayudándolos a crecer y diseminarse.
En esas circunstancias, las células mieloides no sólo no atacan al tumor, sino que lo ayudan a prosperar de dos maneras diferentes: suprimiendo la respuesta inmune y promoviendo la formación de nuevos vasos sanguíneos que permiten la llegada de nutrientes (angiogénesis). Así, facilitan su crecimiento y migración hacia nuevos tejidos (metástasis). Además, tienen un rol clave en la resistencia a distintas terapias oncológicas, como la inmunoterapia, la quimioterapia, la radioterapia y la terapia antiangiogénica.
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Ahora, en un trabajo realizado íntegramente en el país, investigadores argentinos no solo lograron develar los engranajes del mecanismo que da lugar a este comportamiento paradójico, sino que además proponen una forma de desbaratar este “pase de magia” y reforzar el efecto de estrategias terapéuticas ya conocidas. El estudio se publica hoy en la revista referente del mundo en el tema, Immunity.
“Nosotros venimos estudiando desde hace muchos años mecanismos de inmunosupresión en el microambiente tumoral –cuenta Gabriel Rabinovich, multipremiado investigador del CONICET que lideró el estudio–. Identificamos el paradigma de Galectina-1 (GAL-1), y cómo su interacción con azúcares que recubren las células cancerosas lo regula. Vimos en distintos estudios que esta molécula orquesta la inmunosupresión, inhibe la acción de los linfocitos T [glóbulos blancos que desempeñan un papel crucial en la protección contra las infecciones y otras enfermedades] y promueve la vascularización. Fuimos haciéndole una verdadera ‘disección’, y observamos que hay células que se hacen ‘cómplices’ del tumor. [Entre estas últimas], las mieloides supresoras son un misterio. Surgen en la médula ósea y son las progenitoras de neutrófilos, macrófagos y monocitos, que son la primera línea de defensa del organismo. Pero sucede que cuando hay un crecimiento tumoral o una infección muy profunda, como por ejemplo la sepsis, estas células se acercan al sitio donde tienen que actuar y empiezan a cambiar su fisonomía, [en lugar de combatirlo] ’ayudan’ al tumor que está creciendo. Empiezan a cumplir funciones que no corresponden a una célula inmunológica, como generar vasos sanguíneos o estimular a las células endoteliales [que recubren la superficie interna de los vasos sanguíneos y linfáticos], adquieren características de células madre que las hacen proliferar… Son un gran enigma que nos llevó a plantearnos si era posible explicar este fenómeno a través del paradigma que fuimos develando a lo largo de tantos años”.
Lo primero que sorprendió a los científicos es que estas células, a medida que se aproximan al tumor, adquieren azúcares que son los ligandos [moléculas que transmiten señales uniéndose a proteínas] que ya habían estudiado cuando caracterizaron GAL-1. Demostraron que cuando GAL-1 se une a ellos, coordinan procesos inmunosupresores y angiogénicos [que favorecen al tumor].
Tratamos de explicar el misterio de estas células a través de nuestro trabajo –destaca Rabinovich–. Identificamos a qué receptores de las células mieloides se une GAL-1, detectamos una integrina [proteína que les permite a las células adherirse a otras] y pudimos disecar la cascada de señalización que las vuelve inmunosupresoras y proangiogénicas, incluyendo un factor clave, el STAT3”.
Dado que es difícil eliminar por completo estas células mieloides porque comparten marcadores con neutrófilos beneficiosos, los investigadores decidieron ir un paso más allá y explorar si era posible bloquearlas o reprogramarlas utilizando el anticuerpo monoclonal neutralizante ya desarrollado para la GAL-1.
“La idea actual es hacerles un rewiring; es decir, volverlas ‘buenas’ de nuevo o lo más buenas posibles –detalla el científico–. Entonces, quisimos probar con el anticuerpo más nuevo que tenemos, el 42. Y con múltiples experimentos, Ada Blidner, primera autora del paper, verificó que sí se puede”.
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En una tarea extraordinariamente meticulosa, estudiaron marcadores metabólicos e inmunológicos, inhibición de checkpoints [puntos de control que impiden que las células T ataquen a las tumorales] y observaron en ratones knockout que lo mismo sucede cuando se inhiben genéticamente las enzimas que transfieren los azúcares; es decir, los ligandos que permiten la unión a galectinas. Identificaron los tres receptores celulares a los que se une GAL-1 en la superficie de las células mieloides para poder gatillar las señales que impulsan la inmunosupresión y la formación de vasos sanguíneos. Además, descubrieron que este efecto sincronizado es orquestado a través de la activación de un ‘factor de transcripción’ llamado STAT3, que potencia la capacidad de estas células de suprimir linfocitos, así como de promover la formación de nuevos vasos sanguíneos.
“Quienes nos dedicamos al estudio de las células mieloides sabemos que cuando se activa STAT3 las vuelve más inmunosupresoras y más proangiogénicas –explica Blidner–. Esto nos permite confirmar que, a través de su unión con los azúcares que las células mieloides adquieren en ambientes tumorales, GAL-1 es la responsable de articular procesos que muchos buscaban entender por separado”.
La última pregunta que se hicieron es si todo esto que habían observado podía tener un valor pronóstico en la clínica. Trabajando con Martin Abba, bioinformático de la Universidad de La Plata, y utilizando como base un atlas que reúne la secuenciación de más de 10.000 tumores humanos, pudieron ver que los que expresaban más GAL-1 eran los que tenían mayor cantidad de mieloides supresoras y a su vez los que tenían peor pronóstico. “El que más correlación mostró fue el cáncer colorrectal, que es justamente el que elegimos para testear en GalTec, la compañía biotecnológica creada por Rabinovich en 2023 que desarrolló un anticuerpo contra Galectina-1.
“Por ahora, [las células mieloides] no son un biomarcador aceptado para su uso clínico –aclara Blidner–, pero ya hay muchos estudios en los que se ve que pacientes a los que les va peor, con distintos tipos de tumores, tienen mayor acumulación de este tipo de células en sangre. Como salen de la médula ósea y viajan hasta el tumor, uno las puede captar en un análisis sanguíneo y ver si hay más reclutamiento”.
Nuestro trabajo abarca tres aspectos, subraya Rabinovich: “el ‘mecanístico’, que explica el enigma de estas células, el terapéutico, porque muestra que es posible reprogramarlas y el clínico, porque sugiere cómo predecir el pronóstico de tumores a través de ese cociente entre células mieloides y niveles de GAL-1”.
El anticuerpo diseñado por Rabinovich y equipo se inyecta en forma endovenosa y cuando llega el tumor tiene varios efectos. Uno que es jerárquicamente importante, según indica este trabajo, es reprogramar las células mieloides. “Lo primero que hace es inhibir GAL-1 con una alta afinidad –detalla–. Al neutralizarla, ya no puede actuar, entonces no puede reprogramar las mieloides, que a su vez no pueden promover vasos sanguíneos y tampoco inhibir la respuesta de linfocitos”.
Blidner, que es bióloga y fue alumna de Rabinovich cuando cursó en la facultad de Ciencias Exactas de la UBA, siempre había querido trabajar en su equipo. Al principio, no había lugar, así que tuvo que esperar un par de años y allí se “enamoró” de estas células enigmáticas.
“Las mieloides son ‘polémicas’, porque son muy plásticas. Incluso sus poblaciones son heterogéneas –cuenta la científica–. Una de las peleas académicas que tuvimos con los revisores tuvo que ver con que hay una parte de la literatura académica que cree en ellas y otra que no. Sus marcadores son compartidos con otras células, por eso hay que probar su función. Y eso es lo que hicimos. Para asegurarse de que uno está trabajando con las células correctas, hay que hacer muchas pruebas muy rigurosas. Esto nos permitió ver que así como hoy con la inmunoterapia se puede despertar a los linfocitos T [para que ataquen a las células tumorales], pero si alrededor están las mieloides supresoras, esos linfocitos no van a poder ejercer su función. Lo que nosotros planteamos es que quizás no haga falta eliminarlas, podemos aprovechar su plasticidad para reprogramarlas. Y encontramos la llave maestra: si eliminamos GAL-1 [con el anticuerpo antigalectina anti-GAL-1 que desarrollaron en el Ibyme] vamos a liberar esos linfocitos para que puedan atacar el tumor. Incluso vimos que otras células asociadas al tumor, los fibroblastos, están produciendo GAL-1 para generar esa respuesta inmunosupresora y proangiogénica, dos vías por las cuales crece y genera metástasis”.
““Esto es maravilloso desde un punto de vista terapéutico, porque le adiciona un componente jerárquico muy importante al sistema que nosotros habíamos propuesto –dice Rabinovich–. De hecho, nosotros creemos que este es un mecanismo esencial por el que actúa Galectina-1, porque actúa sobre la mieloide. Esto hace que disminuya la vascularización y la inmunosupresión. Y la evidencia de esto es que cuando tenemos un sistema genético donde no existen estas células, que son animales especiales que tienen al lado de estas células mieloides un promotor de la toxina diftérica, el anticuerpo deja de funcionar. Esto significa que el efecto del anticuerpo se ejerce en primer lugar a través de ellas”.
El trabajo, que logró su publicación tras dos años de intercambios con los revisores durante los cuales se agregaron varios experimentos, se desarrollaron herramientas y se contestaron todas las preguntas que iban surgiendo, vuelve a confirmar los hallazgos realizados a lo largo de tres décadas por Rabinovich y sus diferentes equipos, y que llevaron a la creación de la compañía. “Con GalTec, lo que hicimos fue generar el anticuerpo óptimo que está en proceso de desarrollo de acuerdo con pautas estrictas de manufactura para llegar a los pacientes. Una vez que este completa esa etapa lo presentamos a [las autoridades regulatorias] norteamericana, FDA, europea, EMA, y la Anmat. Según nuestro plan, esto va a ser hacia el 2026-2027 para finalmente llegar a los pacientes".
Y concluye: “Este trabajo nos da mucha alegría porque tiene condimentos de inmunología, de glicociencias y de biología tumoral, una aproximación multidisciplinaria. Además conté con la codirección de Diego Croci actualmente en IHEM (Conicet, Mendoza), que comenzó sus primeros pasos en mi laboratorio, y de su equipo. También colaboraron Karina Mariño del Ibyme y Fernanda Troncoso de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la UBA, y becarios del Conicet que fueron claves como Camila Bach, Alfredo García y Joaquín Merlo. El trabajo recibió el apoyo del programa de Redes Federales de Alto Impacto de la Secretaria de Ciencia, Tecnología e innovación, la Agencia de Promoción Científica y Tecnológica, y las Fundaciones Sales, Barón , Lounsbery y Williams. A su vez fue apoyado por las familias Ferioli, Ostry, Caraballo y Alfonzo".
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